本文全面介紹了(le)在線清(qing)洗(xi)(xi)工作(zuo)站的設計原理(li),從清(qing)洗(xi)(xi)驗證的角度系統(tong)分析了(le)在線清(qing)洗(xi)(xi)的優(you)勢與可(ke)實現性,為制藥行(xing)業配(pei)液系統(tong)的清(qing)洗(xi)(xi)工藝提供了(le)一個很(hen)好的選(xuan)擇.
制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)配液(ye)系(xi)統(tong)(tong)在藥(yao)(yao)品生(sheng)(sheng)產和(he)生(sheng)(sheng)物(wu)技術(shu)領域應用(yong)廣(guang)泛，采(cai)用(yong)安(an)全可(ke)靠(kao)的(de)清(qing)(qing)洗(xi)技術(shu)去除制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)配液(ye)系(xi)統(tong)(tong)中的(de)殘留(liu)物(wu)至關重(zhong)要。CIP（Clean In Place，在線清(qing)(qing)洗(xi)）是指不拆卸制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)配液(ye)生(sheng)(sheng)產設(she)備(bei)，在密閉的(de)條(tiao)件下將配液(ye)系(xi)統(tong)(tong)清(qing)(qing)洗(xi)干凈的(de)方(fang)法，與傳(chuan)統(tong)(tong)的(de)COP（Clean Out of Place，定位外(wai)清(qing)(qing)洗(xi)）方(fang)法相比，CIP清(qing)(qing)洗(xi)方(fang)法具有清(qing)(qing)洗(xi)效(xiao)果可(ke)重(zhong)復(fu)得到驗證、節(jie)(jie)省操(cao)作時間(jian)、提高生(sheng)(sheng)產效(xiao)率、節(jie)(jie)省勞動力、安(an)全可(ke)靠(kao)、節(jie)(jie)省清(qing)(qing)洗(xi)用(yong)水、清(qing)(qing)洗(xi)程序可(ke)調、環保節(jie)(jie)能、便于安(an)裝和(he)操(cao)作、可(ke)實現模塊化生(sheng)(sheng)產和(he)工(gong)廠驗收(shou)測試等(deng)優勢。 清洗原理 清(qing)洗的(de)主要原理是向設備表(biao)面的(de)殘留物施加熱(re)能、機械能和(he)化學(xue)能，在這些能量的(de)共同作(zuo)用(yong)(yong)下實現設備的(de)清(qing)洗。溫度、機械作(zuo)用(yong)(yong)、化學(xue)作(zuo)用(yong)(yong)和(he)時間是清(qing)洗過程中(zhong)的(de)4個基(ji)本要素，為實現清(qing)洗的(de)目的(de)，上述4個要素缺一不可且相互(hu)(hu)影響、互(hu)(hu)為補充(chong)，見圖1。 溫度 研究表明，溫(wen)度(du)(du)每升(sheng)高(gao)10℃，化(hua)(hua)學反應速(su)度(du)(du)會提高(gao)1.5~2倍，清洗(xi)(xi)(xi)速(su)度(du)(du)也會相應提高(gao)。圖2顯示了清洗(xi)(xi)(xi)溫(wen)度(du)(du)與(yu)(yu)清洗(xi)(xi)(xi)時間的關系，適當(dang)增加溫(wen)度(du)(du)有(you)助于節(jie)省清洗(xi)(xi)(xi)時間，當(dang)溫(wen)度(du)(du)超過80℃后，清洗(xi)(xi)(xi)時間基本無變(bian)化(hua)(hua)，因此，綜(zong)合能耗(hao)與(yu)(yu)清洗(xi)(xi)(xi)效果綜(zong)合考慮，CIP程序常(chang)選(xuan)擇60~70℃為標準(zhun)清洗(xi)(xi)(xi)溫(wen)度(du)(du)。 機械作用 清洗(xi)(xi)的(de)機(ji)械作用主要通過流(liu)量和壓力來實現，處于湍(tuan)流(liu)狀(zhuang)態的(de)清洗(xi)(xi)過程能有效去(qu)除系統殘留(liu)物。清洗(xi)(xi)效果與所選擇(ze)的(de)清洗(xi)(xi)球密(mi)切相關，目前，在常(chang)規(gui)配液系統中，旋轉洗(xi)(xi)球和切線出水洗(xi)(xi)球以其經濟(ji)、節能、省水等多種(zhong)優勢得到了(le)制(zhi)藥工(gong)程行(xing)業的(de)廣泛推廣。 清(qing)洗(xi)(xi)效果與系統死(si)角(jiao)密切相關，死(si)角(jiao)的(de)清(qing)洗(xi)(xi)驗(yan)證表明（圖3）：適當(dang)增加系統流(liu)速(su)對清(qing)洗(xi)(xi)效果影響顯(xian)著；同時，系統死(si)角(jiao)控制(zhi)的(de)越小(xiao)，所需的(de)清(qing)洗(xi)(xi)流(liu)速(su)越低。為保證制(zhi)藥配液系統有一(yi)個(ge)良好的(de)清(qing)洗(xi)(xi)效果，企業需嚴(yan)格遵從“3D死(si)角(jiao)原則”，例如，生(sheng)物制(zhi)藥行業常(chang)采用無死(si)角(jiao)的(de)多通路(lu)閥(fa)門(men)設計理念來(lai)有效杜絕系統交叉污染(ran)。工程(cheng)上，清(qing)洗(xi)(xi)流(liu)速(su)一(yi)般(ban)控制(zhi)在(zai)1.5~2m/s，清(qing)洗(xi)(xi)流(liu)量(liang)經驗(yan)值一(yi)般(ban)為4~12L/min/m2（罐體內表面積）。 化學作用 適當提高(gao)清(qing)(qing)洗劑濃度可(ke)有效縮短清(qing)(qing)洗時(shi)間或彌補清(qing)(qing)洗溫度的不足。目前，制藥(yao)配液系統應用(yong)(yong)(yong)的清(qing)(qing)洗劑主要分為酸(suan)性(xing)(xing)清(qing)(qing)洗劑和(he)堿(jian)性(xing)(xing)清(qing)(qing)洗劑兩大類(lei)。堿(jian)類(lei)洗滌劑（例(li)如1%~3% NaOH）對(dui)(dui)含(han)蛋白質較(jiao)高(gao)的污物有很(hen)好的去除作用(yong)(yong)(yong)；酸(suan)類(lei)洗滌劑（例(li)如1%~2% HNO3）對(dui)(dui)堿(jian)性(xing)(xing)清(qing)(qing)洗劑不能去除的頑垢(gou)有較(jiao)好效果(guo)，酸(suan)類(lei)洗滌劑對(dui)(dui)金屬有一定的腐蝕性(xing)(xing)，使用(yong)(yong)(yong)后需及時(shi)中和(he)并用(yong)(yong)(yong)清(qing)(qing)水沖洗干(gan)凈。 時間 在(zai)保證清(qing)(qing)洗(xi)效(xiao)(xiao)果的情(qing)況下，縮短清(qing)(qing)洗(xi)時間(jian)(jian)(jian)對提高生(sheng)產效(xiao)(xiao)率至關重要，清(qing)(qing)洗(xi)時間(jian)(jian)(jian)取決于污垢性質、化學作用、機(ji)械(xie)作用、溫度、死角和表(biao)面拋(pao)光(guang)度等多個因素(su)影響。例如，電解拋(pao)光(guang)的罐體(ti)能(neng)有(you)效(xiao)(xiao)節(jie)省清(qing)(qing)洗(xi)時間(jian)(jian)(jian)（圖4）。每套配(pei)液(ye)系統所需(xu)的清(qing)(qing)洗(xi)時間(jian)(jian)(jian)均會有(you)所不同，實際所需(xu)清(qing)(qing)洗(xi)時間(jian)(jian)(jian)可在(zai)PQ（性能(neng)確認(ren)）階段確認(ren)。 CIP系統最早于(yu)上(shang)世紀50年(nian)代(dai)在美國(guo)的乳(ru)品(pin)行業得到應(ying)用。1955年(nian)，CIP系統與自(zi)(zi)動化控制系統相結合，有效解(jie)決了清洗效果的穩(wen)定性(xing)(xing)和(he)重現性(xing)(xing)，使其在制藥行業得到了廣泛推廣。CIP工作(zuo)站是一套固定的在線清洗裝置，采用觸摸操作(zuo)模式、可(ke)自(zi)(zi)動調節清洗時間(jian)、清洗劑濃度(du)、清洗溫度(du)、清洗流(liu)速(su)等(deng)參數，所(suo)有操作(zuo)均可(ke)記錄在案，便于(yu)認證。 根據工(gong)作站罐(guan)(guan)體數量，CIP工(gong)作站可(ke)分為單罐(guan)(guan)CIP系(xi)統、雙罐(guan)(guan)CIP系(xi)統和多(duo)罐(guan)(guan)CIP系(xi)統（如(ru)下表），制(zhi)藥企業可(ke)結(jie)合實際需求合理選擇。 根據清(qing)洗(xi)劑(ji)的(de)(de)使用(yong)方(fang)式，CIP工作(zuo)站可分為單批(pi)(pi)次使用(yong)CIP系統(tong)、重復使用(yong)CIP系統(tong)。單批(pi)(pi)次使用(yong)CIP工作(zuo)站的(de)(de)清(qing)洗(xi)劑(ji)即配(pei)即用(yong)，可完全杜絕清(qing)洗(xi)劑(ji)帶(dai)來的(de)(de)交(jiao)叉(cha)污染，得到了大多數制(zhi)(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)(yao)企業的(de)(de)青睞(lai)，例如(ru)在(zai)發(fa)酵類(lei)生物制(zhi)(zhi)(zhi)品(pin)、凍干(gan)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)和血(xue)液(ye)制(zhi)(zhi)(zhi)品(pin)中(zhong)，雙罐(guan)CIP工作(zuo)站應(ying)用(yong)廣泛（圖(tu)5）。在(zai)無(wu)菌原料(liao)藥(yao)(yao)(yao)、化藥(yao)(yao)(yao)類(lei)、中(zhong)藥(yao)(yao)(yao)類(lei)無(wu)菌制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)中(zhong)，清(qing)洗(xi)所(suo)帶(dai)來的(de)(de)產品(pin)交(jiao)叉(cha)污染風險相(xiang)對較小(xiao)，部分企業也會選擇(ze)三罐(guan)或多罐(guan)CIP系統(tong)用(yong)于配(pei)液(ye)系統(tong)的(de)(de)在(zai)線清(qing)洗(xi)，以便節省清(qing)洗(xi)劑(ji)和清(qing)洗(xi)用(yong)水等運行投資。 CIP工作(zuo)(zuo)站推薦(jian)采用(yong)專業的(de)三(san)維設(she)計軟件(jian)進(jin)行框架(jia)(jia)模(mo)塊化(hua)設(she)計并(bing)指(zhi)導組裝(zhuang)(zhuang)。模(mo)塊化(hua)設(she)計有可(ke)利于實現工廠性能測試(shi)、節(jie)省(sheng)占地面積、美觀大方且便于操(cao)作(zuo)(zuo)，完全(quan)符合美國ASME BPE的(de)設(she)計理念(nian)。CIP工作(zuo)(zuo)站的(de)分(fen)配框架(jia)(jia)系統主(zhu)要(yao)由如下元器(qi)(qi)件(jian)組成(cheng)：清洗液儲(chu)罐、終淋水儲(chu)罐、帶(dai)變頻控(kong)制(zhi)的(de)CIP供給泵、換熱(re)器(qi)(qi)及其加熱(re)調節(jie)裝(zhuang)(zhuang)置(zhi)、取樣閥、隔膜閥、管道管件(jian)、溫度傳(chuan)(chuan)感器(qi)(qi)、壓力(li)(li)傳(chuan)(chuan)感器(qi)(qi)、電(dian)導率(lv)傳(chuan)(chuan)感器(qi)(qi)、清洗劑濃(nong)(nong)度傳(chuan)(chuan)感器(qi)(qi)、濃(nong)(nong)酸與濃(nong)(nong)堿(jian)加藥裝(zhuang)(zhuang)置(zhi)、在線監測儀器(qi)(qi)、備(bei)壓閥及其配套的(de)集(ji)成(cheng)控(kong)制(zhi)系統（含控(kong)制(zhi)柜、I/O模(mo)塊、觸摸屏(ping)、有紙(zhi)記錄(lu)(lu)儀等），CIP工作(zuo)(zuo)站需(xu)(xu)記錄(lu)(lu)如下重要(yao)指(zhi)標：清洗劑濃(nong)(nong)度、CIP流(liu)量、CIP壓力(li)(li)、終淋電(dian)導率(lv)、清洗劑溫度和清洗時間。根據實際(ji)需(xu)(xu)求，還可(ke)將CIP回流(liu)泵集(ji)成(cheng)在分(fen)配框架(jia)(jia)中。圖6為筆者實踐的(de)一個典型的(de)CIP工作(zuo)(zuo)站分(fen)配框架(jia)(jia)系統。 標準CIP工作(zuo)站的清(qing)洗流程主要包括預沖洗、清(qing)洗劑循環清(qing)洗和最終沖淋(lin)，實踐表明，增加無菌壓縮空氣吹掃程序能有效節(jie)省清(qing)洗時(shi)間和清(qing)洗用水。2010版(ban)藥品(pin)(pin)生產(chan)質(zhi)量(liang)管理(li)規范(fan)（2010版(ban)GMP規范(fan)）在(zai)《附錄1：無菌藥品(pin)(pin)》中明確規定：無菌藥品(pin)(pin)配(pei)制系(xi)統的終淋(lin)水應符合注(zhu)射用水的質(zhi)量(liang)標準。CIP工作(zuo)站可(ke)通過回路電導率傳感(gan)器進行系(xi)統清(qing)洗終點(dian)的自動(dong)判定。 總結 CIP工作(zuo)(zuo)站(zhan)結合過程(cheng)分(fen)析(xi)技術（PAT）已成為制藥行業非常成熟的(de)在(zai)線清洗方法，隨著新(xin)版(ban)GMP和新(xin)版(ban)藥典的(de)正式頒布，我國制藥行業對配液系統設計(ji)、安裝和產品質量等(deng)方面的(de)要求更加嚴格，CIP工作(zuo)(zuo)站(zhan)將在(zai)國內配液系統清洗中得到更加廣泛的(de)應用。
