攪拌器，作為最常用的動設備之一，廣泛應用在化工、食品、染料、化妝品、制藥行業中——在制藥設備的(de)和標(biao)準指導性(xing)文(wen)件(jian)ASME BPE 文(wen)件(jian)里面(mian)有專門的(de)篇幅對它進(jin)行(xing)闡述(shu)。目(mu)前(qian)，下磁力攪(jiao)拌器正成為生(sheng)物制藥行(xing)業的流行(xing)趨(qu)勢(shi)。
攪拌器是使液體、氣體介質強迫對流并均勻混合的設備。早在工業(ye)革命之前，人們就已經在使用各種各樣(yang)的(de)攪拌(ban)器(qi)。工業革命之后，攪拌器(qi)的應用越來越多(duo)樣(yang)化、專業(ye)化(hua)，現(xian)在的攪拌器的應用及其知識都是在(zai)以往生(sheng)產、生(sheng)活實踐(jian)的(de)基礎上的不斷積(ji)累和(he)完(wan)善(shan)。
攪拌器的類型、尺寸及轉速，對攪拌(ban)功率在總體(ti)流動和湍流脈動之間的分配都有影響。一般說(shuo)來，渦輪式攪(jiao)拌器的功率分配對湍流脈動有(you)利，而(er)旋槳式(shi)攪拌(ban)器(qi)對總體流動有利。對于同一類型的攪拌器來說，在功率消(xiao)耗相同的條件(jian)下，大直(zhi)徑、低(di)轉速的攪拌器，功率(lv)主要消耗于總(zong)體流動(dong)，有(you)利于宏觀混合(he)。小直徑(jing)、高轉速的攪(jiao)拌器，功(gong)率主(zhu)要消耗于湍流脈動，有利(li)于微觀混合。
由于生物制藥對攪拌器軸封的無菌性和風險(xian)控制(zhi)提(ti)出了更高要求，工(gong)業用下磁力攪拌器在20世紀80 年代在瑞典(dian)應運而(er)生。現在，下磁力攪(jiao)拌器成為市(shi)場(chang)的主流， 并繼續朝著簡潔、大(da)扭矩、大剪切力或者極低剪切力、軸承材(cai)質安全、易(yi)于在線(xian)清洗、在線(xian)滅(mie)菌的方(fang)向(xiang)發展。例如生物反應器(qi)專用的下磁力攪拌器(qi)、高剪切力均(jun)質用下磁力攪(jiao)拌器等。是(shi)否能夠證(zheng)明攪拌器可以在線清洗(xi)和(he)在(zai)線(xian)滅菌、軸(zhou)承材質安全等成為生物制藥攪拌器(qi)選型前的(de)金標準。
臺式磁力攪拌器的工作原理就是利用磁性物質同(tong)性相斥的特性(xing)，通過不斷變(bian)換基座的(de)兩(liang)端的(de)極性來推動(dong)磁性攪拌棒轉動(dong)；缺點(dian)是能量轉化(hua)效率低(di)，只適合(he)小體積液體攪(jiao)拌。
而工業用磁力攪拌器的工作原理是：由(you)內外兩個磁鋼，中間有隔離(li)套(tao)隔開，靠電(dian)機驅動后內外磁鋼(gang)產生(sheng)磁耦合達(da)到傳動(dong)的(de)目的(de)。應(ying)用在泵類最(zui)多(duo)，磁力泵可(ke)以(yi)達到完全無泄漏、并且(qie)能量轉化最高效。和下磁(ci)力攪拌器(qi)對應的是上磁力攪拌器(qi)，由于仍然沒有完全去除軸封帶(dai)來的風險，應用領域很局限。
由于攪拌是一門實驗科學，攪(jiao)拌(ban)器的(de)放大是與工藝過(guo)程(cheng)有(you)關的復雜問題，至今只能通過逐(zhu)級經驗放大，根據取得的放大依據，外推(tui)至(zhi)工業(ye)規模。目(mu)前(qian)下磁(ci)力攪拌器的放大主要依(yi)靠制造企業的以常見緩沖液為主要模式溶液的模擬試(shi)驗、并(bing)在此基礎(chu)上做的定型和放大，所有(you)定制(zhi)型都是在標準型(xing)號基礎(chu)上的改(gai)進，例如材料定制、功率定制、槳葉形狀定制等等。正(zheng)確選(xuan)型、選(xuan)擇合適(shi)的攪拌器成為擺在使(shi)用者(zhe)面(mian)前的(de)一道必須(xu)解決的問題。
臺式磁(ci)力攪拌器和磁(ci)力棒已經得到廣泛應用(yong)，但只局限于研發(fa)、小規(gui)模的水(shui)平(ping)，人們往往對磁(ci)力攪拌(ban)器產生錯覺(jue)，認為磁(ci)力攪拌(ban)器的力度弱、功率小，不能用于大體(ti)積，以(yi)及死角、在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）等，然而(er)，這種(zhong)觀(guan)點早已經在現實應用中被(bei)推翻(fan)。目前，下磁力攪拌(ban)器已(yi)經(jing)可以最大適合40t 水的攪(jiao)拌，甚至更大(da)，應用(yong)的種(zhong)類(lei)也(ye)非常多。從結(jie)構來看，一般下(xia)磁力攪拌器由帶陰軸承的(de)轉(zhuan)頭；陽軸承、罐底焊接板、馬達(da)組成。馬達驅動(dong)頭里有幾塊(kuai)永磁鐵（不是環狀），轉頭里對應的位置也有(you)相同(tong)數量(liang)的永磁(ci)鐵，極(ji)性(xing)恰好相互(hu)吸(xi)引，當(dang)安(an)裝好以后(hou)，馬達驅動頭和轉(zhuan)頭里的永(yong)磁(ci)鐵相互(hu)之(zhi)間磁(ci)力耦合，馬達驅動(dong)頭運轉(zhuan)，磁力帶動轉頭運轉，兩者被罐底(di)板完全隔開(kai)，沒(mei)有機械(xie)傳動軸貫穿罐體。
轉頭的設計、轉頭與軸承的銜接、轉頭與(yu)軸承之間的間隙直接關(guan)系(xi)到CIP/SIP 的效(xiao)果，一般轉頭(tou)越開放越好(hao)。轉(zhuan)頭(tou)的(de)材(cai)料(liao)，是316L 不銹鋼(gang)，內包永磁鐵，軸承材(cai)料(liao)最常用(yong)的是碳化硅陶瓷，完全惰性(xing)，適合pH1~14，熱膨脹小(xiao)，在有水潤滑的情況下，可以耐受高(gao)達5 000~6 000 rpm 的轉速不磨損，由于工作狀態(tai)下的(de)磁(ci)力攪拌器，是完全浸在溶液下，潤滑(hua)槽的存在可使(shi)溶液通過，從而(er)使(shi)整(zheng)個(ge)摩擦界(jie)面始終(zhong)被水(shui)膜覆蓋，在旋轉時，摩擦力非常(chang)小，不會出現可以檢測到的顆粒，對(dui)終(zhong)產品不(bu)會構(gou)成(cheng)威脅。
安裝的部位往往位于罐底斜底部，根據制造(zao)商的安(an)裝指(zhi)南(nan)進行組裝，位置和(he)人孔/ 手孔正對著罐(guan)底(di)部，避開罐(guan)底(di)閥的安裝位置，之所以這樣設計(ji)，可(ke)以形成渦流和湍(tuan)流，從而達到更(geng)佳的攪(jiao)拌效果(guo)，專家已經作過這方面的(de)實驗，有具體的參(can)數可供參(can)考，當然這也(ye)和罐體的高徑(jing)比(bi)、溶液(ye)性質、粘度、攪拌轉速(su)、攪拌器的配型等因素有關。
同罐體頂部安裝的機械式攪拌器相比，下磁力攪拌器的優勢非常明顯：
● 底部攪拌器－可攪拌至低液位體(ti)積(ji)! 特別適合高附加值(zhi)無菌產品；
● 無機械密封－無交叉污染及泄漏潤滑油的風險(xian)；
● 無需擋流板－攪拌更高效，在線清(qing)潔更有效；
● 只需要一個噴淋球，高效的(de)CIP 和SIP，易于(yu)驗證；
● 整體購置、維護成本低(di)；
● 易于維護。
隨著國際生物制藥巨頭不斷落(luo)戶(hu)中國、以(yi)及這些跨國企(qi)業將國外(wai)的罐體轉(zhuan)到中(zhong)國生產，也將(jiang)他們在(zai)國外的生產工藝(yi)和設備標準原封不(bu)動照(zhao)搬到國內，使我們(men)得以窺見一斑，例如賽(sai)諾菲－安萬特、葛(ge)蘭素史克、諾和諾德、Boehringer Ingelheim、梅里亞等(deng)等(deng)，我們(men)才豁(huo)然發現，原來生物(wu)制藥巨(ju)頭都已經在大規模地使用罐斜底部安裝的下磁力攪(jiao)拌器，以Millipore 旗(qi)下的NovAseptic 品牌最出名，應用(yong)更(geng)普遍。它在磁力攪拌器的無菌設(she)計和功(gong)能(neng)劃(hua)分上(shang)，非常(chang)具有(you)代表性，可(ke)以(yi)說是此(ci)行業的旗幟。下面就以NovAseptic下磁力攪(jiao)拌器的結(jie)構(gou)設(she)計和CIP/SIP 的(de)操作(zuo)作(zuo)簡單的(de)分析。從用途上來看，下磁力攪拌器(qi)常被生物制藥企業用于(yu)某些(xie)關鍵(jian)的工藝步(bu)驟(zou)，根據速度和剪切力(li)的大小(xiao)來看：
1. 低速、低剪切力GMP 型磁力攪拌器(qi)（50~490 rpm），用于含有蛋(dan)白質、多肽類等(deng)生物大分(fen)子、懸浮細胞等組(zu)分的液液混合、易溶性固體的溶解、容易互溶的液液(ye)混合、熱傳遞(di)，尤(you)其適合于血液制品、蛋白、多肽(tai)、懸浮動物細胞等(deng)對剪(jian)切力敏感、或(huo)者均(jun)一性混懸(xuan)液在終產品灌裝前的混勻(yun)；
2. 中速、中度剪切力USM 型磁力攪拌(ban)器（350~1 800 rpm）：用于培養基配制、不含蛋白質/ 多肽類組分(fen)的無菌制劑(ji)/ 針劑(ji)混(hun)合，大體(ti)(ti)積無(wu)菌液體(ti)(ti)的混合、大體(ti)(ti)積無(wu)菌緩沖(chong)液的制備、大體積易溶固(gu)體的溶解(jie)；
3. 高速、高剪切力HS 型磁力(li)攪拌器(qi)（350~5 200 rpm）：用于(yu)水(shui)和(he)油的乳化、固體難溶物的剪(jian)切分(fen)散、增大液(ye)體的溶氧量(liang)等(deng)等(deng)。另外(wai)，在高速(su)、高剪切磁(ci)力攪拌器的基礎上，變形出來的在線型HSI 高速(su)攪拌器，可(ke)以和罐體(ti)形(xing)成自循環結構。
它們的應用可以根據使用的目的，單(dan)獨(du)使用，也可以(yi)結(jie)合使用。對(dui)特定(ding)應(ying)用而言(yan)，可以將不(bu)同的(de)磁力攪拌器(qi)組合起來，以獲得(de)理想效果。比如(ru)，利用HS 攪拌器的高剪切力形(xing)成乳劑，同時使用GMP 攪拌器打(da)破漩(xuan)渦，創建罐(guan)體內(nei)的額外攪動與平衡。可以(yi)通(tong)過這種組合的(de)(de)方式獲得(de)不同的(de)(de)效(xiao)果，例如漩渦控制、防止泡沫產生(sheng)和增加攪動等。
高剪(jian)切(qie)力(li)型磁力(li)攪拌器的陽軸承上(shang)有定(ding)子或(huo)剪切內刃，轉頭是動(dong)子或剪切外(wai)刃，轉(zhuan)頭、陽(yang)軸承及(ji)焊接(jie)板的(de)上部是完(wan)全與料液相(xiang)接觸(chu)的。當轉頭/ 動子(zi)運轉時(shi)，固(gu)體顆粒或者液滴在動子被加速，和定子發生劇(ju)烈碰撞從而被減(jian)速，再(zai)被加(jia)速再(zai)碰撞；或者顆粒與顆粒之(zhi)間發生劇(ju)烈(lie)碰撞(zhuang)，從而使顆粒物由大變小(xiao)，粉碎，形成均一的小粒徑。
從適合攪拌的體積來看，經過(guo)設計(ji)優化(hua)的磁力攪拌(ban)器，可以攪拌從<1L~40 000 L 的(de)液體，剛好符(fu)合生物(wu)制藥所(suo)需要的(de)常規攪(jiao)拌體積，適合粘度1~800cp，耐受溫度從0~200℃。通(tong)過(guo)以上對磁(ci)力攪(jiao)拌器(qi)性(xing)能、使用的簡單分析(xi)，不難看出，磁(ci)力攪拌器之所以成為生(sheng)物制藥行業(ye)的流行趨勢，是由于它為操(cao)作者減少了很多清潔驗證的(de)麻(ma)煩，同時(shi)盡可能將(jiang)磁力攪拌器的性能發揮到極(ji)至，這與諸多專業性設計(ji)理(li)念分(fen)不開，推動(dong)了生(sheng)物制藥和(he)攪(jiao)拌(ban)器(qi)兩(liang)個行(xing)業的共同進步(bu)。
在制藥和生物制藥行業中，參考和關注的關鍵性參數包(bao)括(kuo)：可清潔性，是否可(ke)以CIP/SIP ；污染風險；罐體的完(wan)整性；顆粒物的產(chan)生/ 軸承的性(xing)能。軸承的首(shou)要要求(qiu)是惰性(xing)、化學兼容性(xing)廣(guang)、無(wu)重金屬殘留(liu)、熱(re)膨脹系數(shu)低；與介質的兼容性 ；攪拌性能，涉及PQ ；服(fu)務和維護；可靠性(xing)和耐用性(xing)；工藝(yi)設計中(zhong)的靈(ling)活性，易于拆卸、可以等比例放大等。
下磁力攪拌器的攪拌效果受以下因素的影響：介質的性質、溶液(ye)的性質和攪拌目的、流(liu)體力學——罐體形狀、液高/ 直徑的比、攪拌器的安(an)裝(zhuang)部位、同一個(ge)罐體不同的(de)液高(gao)、攪拌轉頭的(de)形狀和(he)速(su)度、攪拌器應用(yong)點的工藝、預算、下(xia)磁(ci)力攪(jiao)拌器的類型。
底板的焊接是曾經圍繞國內制造企業的難點(dian)，需要(yao)分(fen)段焊(han)接，需要控制每個焊段焊接溫度是安裝(zhuang)的關鍵點(dian)。逐漸細分區段到16等份。
轉頭、軸承和電機的安裝/ 拆卸(xie)順序, 是下磁力(li)攪拌器的安裝和(he)使用中(zhong)特別需要注意的環節，會直接影(ying)響攪(jiao)拌器的使用期限(xian)。
例如低速磁力(li)攪(jiao)拌(ban)器的CIP方(fang)法：打(da)開罐底閥→打(da)開360°噴淋球放水清(qing)洗→開(kai)啟攪(jiao)拌器，轉速約100 rpm， 每次(ci)約10 min，4~5 次即可，具體方法和重復次數，需要根據料(liao)液性質、粘(zhan)度的不同作(zuo)驗(yan)證試(shi)驗(yan)確定。如果(guo)噴淋球只能(neng)對(dui)罐體內上(shang)部清洗時，不需要排盡，磁力攪拌器需(xu)要浸泡(pao)清洗(xi)，然后排盡，重(zhong)復多次，也可以循環噴淋沖洗一段時間(jian)，排盡后，蒸餾(liu)水重復噴洗幾次就(jiu)可(ke)以(yi)了(le)。
下磁力攪拌器的SIP 方法：罐內蒸餾水排(pai)盡，關閉(bi)罐(guan)(guan)底閥及罐(guan)(guan)內其(qi)他出口(kou)→打開(kai)高(gao)壓蒸汽開(kai)關→ 121~130℃，0.5 h 即可。
離線清洗方(fang)法：用專(zhuan)用工具勾出轉(zhuan)頭(tou)、擰下陽軸承清洗。
首先需要明確好的攪拌的標準，才(cai)能(neng)建立攪(jiao)拌效果的(de)評(ping)價體系，有沒有漩渦不能(neng)作為攪(jiao)拌好壞的標(biao)準(zhun)，液面是否穩定或(huo)者平(ping)靜也不(bu)能代表是一個(ge)好的攪拌，需要根(gen)據溶(rong)液的理化性質，決定哪種檢測方式最具有代表(biao)性、最(zui)(zui)直(zhi)觀、最(zui)(zui)準確。
攪拌是個連續的過程，攪拌的均一程度和攪拌時間、溶液性質（黏稠度、濃(nong)度、密度等)、攪(jiao)拌器(qi)的旋(xuan)轉速度、罐體(ti)的高徑比、罐(guan)體形(xing)狀等(deng)因素有關，一個罐(guan)定形(xing)后(hou)，可以通(tong)過調節轉(zhuan)速、調節攪拌時間、攪拌體(ti)積、溶(rong)液粘度性質改變等(deng)幾種方式達到優化(hua)攪拌效(xiao)果。
為檢測均一程度，可以根據溶液的理化性質，在攪拌過程的不(bu)同時間點(dian)分別取(qu)樣(yang)，快速(su)檢測被檢項(xiang)目，對比不(bu)同時間點(dian)上(shang)的(de)數值(zhi)，從而(er)得到(dao)攪(jiao)拌(ban)是否均勻的(de)信(xin)息：
1 離子強度/ 電導率。通過攪拌過程中的幾個時間點無菌取樣，檢測該時間段(duan)前后溶(rong)液的(de)電導(dao)率是否(fou)一致，從而判斷(duan)攪(jiao)拌(ban)的均一程度；
2 pH 檢測。檢測某一攪拌時間段前后溶液的pH 值是否一致，從而判斷(duan)攪拌的均一程(cheng)度，例如疫苗(miao)中常用佐劑(ji)Al(OH)3，在(zai)混懸液中會因(yin)為分布(bu)的均一程度不(bu)同帶(dai)來pH 值的差異；
3 標志物濃度。例如疫苗中常用賦形劑－－人血清白蛋白，通過(guo)(guo)蛋白質電泳(yong)、OD 值或(huo)者ELISA 檢測攪拌前后或(huo)者攪拌過(guo)(guo)程中是否攪(jiao)拌均(jun)勻(yun)了；
4 生物活性。檢測被攪拌溶液，在攪拌過程中的幾個時間點分別取樣，對比生(sheng)物制品溶液的(de)特征性指標，例如(ru)病毒(du)疫苗的滴(di)度、活疫(yi)苗(miao)的特(te)征(zheng)酶活性等；
5 檢(jian)測(ce)混勻前后的(de)溫度，適合熱傳遞的(de)罐；
6 密度(du) 用(yong)密度(du)計(ji)配合檢測；
7 密度球攪拌實驗，可以實時看到整個流動漩渦，各種密度(du)球(qiu)在(zai)不同轉速(su)在(zai)罐內的分布；
8 糖度儀；
9 模式溶液攪拌組建標準化攪拌實驗，建立一系列極端攪拌數據，再(zai)用計算(suan)機模擬非極端環境中(zhong)的攪拌，從(cong)而(er)判(pan)斷攪拌(ban)效(xiao)果。